Чому люди борються за перспективне лікування смертельного дитячого захворювання?

Х'ю та Кріс Хемпель, дочки яких Адді (зліва) та Кассі мають Німан-Пік типу С-1 і отримують циклодекстрин внутрішньовенно та за допомогою спинальних ін'єкцій. Х'ю та Кріс Хемпель

Чому люди борються за перспективне лікування смертельного дитячого захворювання?

Автор Мередіт ВадманОкт. 6, 2016, 16:00

Амбітний центр Національних інститутів охорони здоров'я (NIH), присвячений прискоренню досліджень з лавки на ліжко, регулярно рекламує експериментальний препарат для рідкісного порушення обміну речовин як один із перших великих успіхів. Але жорстока бійка з участю НІЗ, двох компаній та протиборчих таборів дослідників та батьків дітей зі смертельним станом викликає торжество. Флеш-точки включають, як вводити препарат та чи 5-річний Національний центр сприяння трансляційним наукам (NCATS) у Бетесді, штат Меріленд, нахилив комерційні умови на користь однієї компанії. Незадоволена, конкуруюча фірма навіть надіслала листа до Френсіса Коллінза, директора NIH, із копіями до кількох членів Конгресу, поскаржившись, що агентство "вибирає переможців та програвших у програмах розвитку приватних підприємств".

Фурор оточує використання циклодекстринів, сімейства молекул цукрової форми, для лікування Німана-Піка типу С-1 (NPC), смертельного спадкового захворювання, яке заважає організму метаболізувати холестерин та інші ліпіди. У результаті накопичення жирів шкодить мозку, печінці, легеням. Майже завжди пошкодження мозку вбивають, часто до того часу, коли діти досягають підлітків.

Протягом останнього десятиліття дослідники, що працюють з моделями котів та мишей NPC, показали, що циклодекстрини можуть полегшити симптоми та уповільнити прогресування захворювання. Хоча механізм їх дії до кінця не вивчений, циклодекстрини легко зв'язують холестерин, виснажуючи його з клітин культури. По мірі поширення знахідок на тваринах, кілька відчайдушних батьків отримали дозвіл американської адміністрації з контролю за продуктами харчування та лікарських препаратів для своїх лікарів на введення препарату за протоколами «милосердного вживання». Їх досвід підготував анекдотичні повідомлення про покращення.

Тим часом, для проведення лабораторних досліджень зведених, а потім формальних випробувань з безпеки людини, NCATS організовував співпрацю між кількома позаштатними слідчими, шістьма інститутами НІГ та кількома фондами, створеними батьками дітей із NPC. У грудні 2014 року центр уклав угоду про спільну дослідницьку та дослідницьку розробку, згідно з якою Втессе, штат Гейтерсбург, штат Меріленд, компанія взяла на себе терапію, пришвидшивши препарат у ключове клінічне випробування пізньої стадії протягом 18 місяців. Це "величезна виграш для нас, для пацієнтів: отримавши цю сполуку через так звану" Долину смерті "таким колективним командним способом за надзвичайно короткий час і успішно передав її приватній галузі", - каже NCATS Режисер Кріс Остін.

Якби ми могли нетримати неврологічні симптоми іншим способом, ніж давати моєму синові спинальний раз на 2 тижні, повірте, я б це зробив.

Філіп Марелла, батько, який втратив дочку в 19 років через хворобу і якого 17-річний син отримує циклодекстрин інтратекально

Але у Vtesse є суперник, який розпочинає клінічні випробування власного циклодекстрину. CTD Holdings, невелика компанія, що базується в Гейнсвіллі, штат Флорида, яка виробляє циклодекстрини для найрізноманітніших цілей, дізналася про свій потенціал як лікування NPC після контакту з Крісом та Х'ю Хемпелем, батьками дівчат-близнюків із захворюванням. Минулого місяця він отримав нормативні схвалення у Сполучених Штатах та Сполученому Королівстві, щоб розпочати випробування з вивчення безпеки та фармакологічних ефектів Trappsol Cyclo - циклодекстрину, який він розробив для лікування NPC. Якщо клінічне випробування Vtesse доставляє свій препарат VTS-270 безпосередньо в спинномозкову рідину шляхом поперекової пункції, CTD перевірятиме внутрішньовенне (IV) введення.

Ця різниця лежить в основі багатогранної суперечки. Щоб найбільш ефективно атакувати неврологічні симптоми, препарат повинен дійти до мозку, а циклодекстрин - це велика молекула, яка не перетинає гематоенцефалічний бар'єр. Ось чому Втессе, а перед ним скликана команда NCATS, обрала "внутрішньочеревний" шлях, до спинномозкової рідини. Втессе каже, що неопубліковані результати попереднього випробування, коли наркотики ще вводили NCATS, показали, що діти з NPC, які отримували наркотик внутрішньо, мали «значно» менший неврологічний прогрес після 12 та 18 місяців, ніж контрольна група нелікованих дітей. Зараз він проводить пізню стадію рандомізованого, подвійного сліпого, підступно-контрольованого дослідження його внутрішньочеревного циклодекстрину у дітей та підлітків з NPC у Сполучених Штатах та Європі, а додаткові випробувальні сайти очікують затвердження в Австралії.

Як препарат може допомогти мозку, якщо його замість внутрішньовенно ввести, незрозуміло, але деякі дані дозволяють зробити це. У мишачих моделях захворювання циклодекстрин, який вводив периферично затримку настання захворювання, зменшив накопичення жиру в мозку та значно подовжив життя, виявлено кілька опублікованих досліджень. У презентаціях цього літа представники КТД повідомили про анекдотичні випадки неврологічних поліпшень - таких, як моторика та мовлення - у дітей, які внутрішньовенно отримували циклодекстрин компанії на основі добросовісного використання, включаючи дочок Хемпелса. Далі компанія зазначає, що метод IV доставки може захищати інші органи, уражені NPC.

Ендрю і Дана Марелла, в 2012 році. Дана померла в 2013 році. Зараз 17 років Ендрю отримує циклодекстрин шляхом спінальної ін'єкції в клінічному випробуванні. За оцінками, 43 дитини народжуються разом із Німаном-Піком типу С-1 у Сполучених Штатах щороку. Сім'я Марелла

Однак припущення про те, що IV форма препарату може викликати значні неврологічні поліпшення у дітей, розлютило деяких батьків. Під час червневої зустрічі в Тусконі, штат Арізона, Фонду медичних досліджень «Ара Парсегіан» «все пекло вирвалося», згадує біохімік Елізабет Нойфельд з Каліфорнійського університету в Лос-Анджелесі, експерт з лізосомних захворювань зберігання, включаючи NPC. "Я ніколи не бачив нічого подібного на зустрічі". Напруженість продовжилася на серпневій зустрічі Національного фонду Німан-Піка в Данвері, штат Массачусетс.

Деякі батьки та вчені стверджують, що КТД обіцяє поліпшення роботи мозку, коли його препарат не може доставити, а рідкісні пацієнти, які в іншому випадку можуть зарахуватись на клінічне випробування у Втессе, не можуть. "Якщо ви збираєтеся спробувати почати продавати батьків на тему:" Вам не потрібно робити інтратекал ", ви піддаєте дітей на небезпеку, на мою думку. Я дуже засмутився", - каже Філіп Марелла, який втратив дочку в 19 років хвороба, чий 17-річний син отримує циклодекстрин внутрішньочеревно в рамках випробування Втессе. "Якби ми могли нетримати неврологічні симптоми іншим способом, ніж давати моєму синові спинальний раз на 2 тижні, повірте, я б це зробив".

Деякі дослідники NPC, не пов'язані з Втессе, викликають таке занепокоєння. "Це неврологічне захворювання, і щоб мати найкращі надії допомогти дітям, препарат повинен потрапити до мозку", - каже біохімік Сюзанна Пфеффер зі Стенфордського університету в Пало-Альто, Каліфорнія.

Тим не менш, деякі батьки дітей з NPC підтримують запропоновані випробування на КТД і настільки ж прихильні, що шлях IV повинен бути варіантом. "Не всі пацієнти з НПК мають неврологічні ускладнення. Узагальнювати про стан, який є дуже неоднорідним, цілком пропускає суть", - говорить Кріс Хемпель. "Внутрішньотканової терапії йому недостатньо", - додає Шеннон Ріді, у якого 7-річний син Чейза має NPC. "Я можу сказати вам з упевненістю, що після початку просто внутрішньовенного введення [циклодекстрину] мій син почав швидко додавати словниковий запас і покращував дослідження при ковтанні.

Європейський експерт з питань NPC, який не має зв’язків ні з однією компанією, і хоче залишатися анонімним, каже, що чіткий випадок може бути випробуваний на тестування на лікування циклодекстрином, призначеним лише для IV, на випадки, в сім'ях, які не хочуть виставляти їхніх дітей до більш інвазивних інтратекальних процедур, а також у дорослих, у яких розвинулася пізніше форма захворювання, що прогресує повільніше. Цей дослідник каже, що випробування на КТД, яке бере участь дорослих у США та дітей у Європі, повинно вирішити, чи не має терапія IV неврологічна користь, як стверджують критики.

Ми не маємо більше контролю над тим, що робить Втессе, ніж я над вашингтонськими громадянами.

Кріс Остін, директор Національного центру сприяння трансляційним наукам

У новому аспекті два вчені, що фінансуються від Втессе, пропонують власні випробування IV доставки. Цей розвиток розлютив CTD, яка критикує NIH та декількох його інтрамуральних та заочних слідчих, які вивчають NPC. У листі до Коллінза від 19 серпня адвокати, що представляють CTD, попередили, що NIH підірве компанію, якщо вона підтримає два запропоновані випробування, які перевірять доставку циклодекстрину Vtesse у немовлят та дітей, сподіваючись захистити їхню печінку та інші органи, які є внутрішньочеревними доставка не може досягти.

Один із пропозицій, на який поширюється КТД, походить від Національного інституту здоров'я дитини та розвитку людини Еніс Кеннеді Шрівер у Бетесді, який керував ранніми дослідженнями циклодекстрину, що спонсорував NCATS, який став VTS-270 і який зараз є співголовою Науково-консультативна рада Vtesse. Портер дав би препарат внутрішньовенно ураженим дітям та контролював маркери хронічного запалення печінки та зберігання ліпідів та холестерину в печінці. В іншій пропозиції Даніель Орі, який вивчає біомаркери NPC у Вашингтонському університеті в Сент-Луїсі, штат Міссурі, і є членом Доклінічної науково-консультативної ради Vtesse, шукає фінансування NIH для внутрішньовенного тестування VTS-270 на новонароджених, що страждають на агресивні захворювання печінки. через накопичення жиру. Сподіваємось, що вони можуть пошкодити трансплантацію печінки або рак або цироз. У другій руці Орі додав би IV терапію до режиму дітей, які отримували препарат внутрішньочеревно.

"Чому NIH почав би внутрішньовенне випробування? Це дублювання зусиль", - звинувачує нейрознавець у галузі розвитку Шерон Грінков, старший віце-президент з медичних справ та колишній виконуючий обов'язки директора Міжнародного центру Fogarty NIH. "Це марна трата податків платників податків, адже це вже робиться CTD".

Скарги CTD є "тривожними", оскільки дублювання роботи приватного сектора "- це саме те, що NCATS не робить", - говорить Остін. "У нас немає більше контролю над тим, чим займається Втессе, ніж я над громадянами Вашингтона." Насправді, NCATS зробив саме те, що було сказано в законодавстві Конгресу, яке це встановило: зняти ризик щось саме до того моменту, коли вона може бути ліцензована приватному сектору ".

Н. Скотт Файн, генеральний директор CTD, не розміщений. "У цій програмі розвитку [VTS-270] між Втессе та НІГ немає лінії. Коли НІХ виступає на публіці та говорить про циклодекстрин та Німанна-Піка типу С, вони говорять з вуст Втессе".

Зрештою, є одна річ, про яку погоджуються всі сторони: конфлікт між сторонами, які розділяють мету допомогти вмираючим дітям, є сумним, а не тим, що хтось із них обрав би. Дійсно, вся суперечка, зазначає європейський експерт з питань NPC, замулює воду для батьків, які кидають виклик вирішенню питання про те, чи слід вводити дитину в клінічне випробування, і, якщо так, то яке. "Їм дуже важко приймати обгрунтовані рішення про те, що їм робити".

  • Alt текст

    Пов'язана стаття

    У статті про історію успіху NIH від «лавки до ліжка» ігнорувались невдачі клінічного випробування